– 분자 배열 하나로 약의 성격이 달라집니다
같은 성분의 약인데
어떤 건 잘 녹고,
어떤 건 잘 안 녹는 경우가 있습니다.
처음에는
“불순물 때문인가?”라고 생각하기 쉽지만,
실제로는 결정 상태 차이 때문인 경우가 많습니다.
오늘은 제제학에서 매우 중요한 개념인
**결정다형(polymorphism)**과 **무정형(amorphous)**에 대해
차근차근 정리해보겠습니다.
결정다형(polymorphism)이란 무엇일까요?
결정다형이란
같은 화학 구조를 가진 물질이지만, 결정 내 분자 배열이 다른 상태를 말합니다.
쉽게 말하면
성분은 완전히 같은데,
분자들이 쌓이는 방식이 다른 경우입니다.
이 배열 차이만으로도
- 녹는점
- 용해도
- 안정성
같은 물성이 달라집니다.
그래서 제제학에서는
“같은 약”이라고 해도
어떤 결정형이냐를 반드시 구분합니다.
결정형과 무정형은 어떻게 다를까요?
결정 상태는 크게 두 가지로 나눌 수 있습니다.
- 결정형(crystalline form)
- 무정형(amorphous form)
이 둘은 분자 배열에서부터 차이가 납니다.
결정형의 특징부터 보겠습니다
결정형은
분자들이 규칙적으로 배열된 상태입니다.
이 때문에
- 에너지가 낮고
- 구조가 안정적이며
- 녹는점이 비교적 뚜렷합니다
대신 단점도 있습니다.
- 분자 간 결합이 단단해
- 용해도와 용출 속도가 느린 경우가 많습니다
그래서 결정형은
안정성은 좋지만, 잘 안 녹는 약이 되기 쉽습니다.
무정형은 어떤 상태일까요?
무정형은
분자들이 불규칙하게 배열된 상태입니다.
결정 구조가 없기 때문에
- 에너지가 높고
- 구조적으로 불안정합니다
하지만 장점도 분명합니다.
- 분자 간 결합이 느슨해
- 용해도와 용출 속도가 빠른 경우가 많습니다
그래서 무정형은
잘 녹지만 불안정한 약으로 표현되곤 합니다.
준안정형이라는 중간 단계도 있습니다
현실에서는
완전히 안정한 결정형과
완전히 무정형만 존재하지는 않습니다.
그 중간 상태로
**준안정형(metastable form)**이 존재합니다.
- 용해도는 안정형보다 좋고
- 안정성은 무정형보다 낫지만
- 시간이 지나면 안정형으로 전환될 가능성이 있습니다
제형 개발에서는
이 준안정형을 어떻게 유지할지가
큰 과제가 되기도 합니다.
결정 상태는 녹는점에 어떤 영향을 줄까요?
결정 상태가 달라지면
녹는점부터 차이가 납니다.
일반적으로는
- 안정한 결정형 → 녹는점이 높음
- 무정형 → 뚜렷한 녹는점이 없거나 낮음
녹는점은
물질의 에너지 상태를 반영하기 때문에
결정 안정성을 판단하는 중요한 지표로 사용됩니다.
용해도와 용출 속도 차이도 큽니다
결정 상태 차이는
용해도와 용출 속도에 직접적인 영향을 줍니다.
- 결정형
→ 분자들이 단단히 묶여 있어
용출이 느린 편입니다 - 무정형
→ 분자 배열이 느슨해
빠르게 용해·용출됩니다
그래서
난용성 약물의 경우
무정형이나 준안정형을 활용해
용출을 개선하는 전략이 사용되기도 합니다.
흡수와 생체이용률에도 영향을 줍니다
경구 투여 약물의 경우
용출이 빨라지면
흡수도 함께 개선될 가능성이 큽니다.
그래서
- 무정형 → 흡수 유리
- 안정형 → 흡수 불리
처럼 보일 수 있지만,
문제는 안정성입니다.
무정형은
보관 중 결정형으로 전환되기 쉬워
시간이 지나면
흡수 특성이 달라질 수 있습니다.
안정성 측면에서는 어떤 차이가 있을까요?
안정성에서는
대부분 다음과 같은 경향을 보입니다.
- 안정형 결정
→ 가장 안정 - 준안정형
→ 조건에 따라 전이 가능 - 무정형
→ 가장 불안정
습기, 온도, 압력 같은 외부 조건에 따라
무정형이
안정형 결정으로 바뀌는 경우도 흔합니다.
그래서
무정형을 사용할 경우에는
포장, 보관, 제형 설계까지
함께 고려해야 합니다.
실제 예시로 보면 더 이해가 됩니다
인슐린 사례
인슐린은
결정 형태에 따라
- 작용 속도
- 지속 시간이 달라집니다.
이 특성을 활용해
속효형, 중간형, 지속형 인슐린이
개발되었습니다.
즉,
결정 상태 조절 자체가 제형 전략이 된 사례입니다.
파라세타몰 사례
파라세타몰 역시
여러 결정형을 가질 수 있으며,
결정형에 따라
압축성, 용출 특성이 달라집니다.
이 때문에
정제 제조 공정에서
결정형 관리가 중요합니다.
결정형은 어떻게 확인할까요?
결정다형을 관리하려면
먼저 확인할 수 있어야 합니다.
제제학에서 자주 사용되는 방법은 다음과 같습니다.
XRD (X-ray Diffraction)
XRD는
결정 구조를 확인하는 가장 대표적인 방법입니다.
- 결정형마다
고유한 회절 패턴을 가집니다 - 무정형은
뚜렷한 패턴 없이 넓은 신호를 보입니다
결정다형 구분의 기본 도구라고 볼 수 있습니다.
DSC (Differential Scanning Calorimetry)
DSC는
온도를 올리면서
물질의 열적 변화를 관찰하는 방법입니다.
- 녹는점
- 결정 전이
- 유리전이(Tg)
같은 정보를 얻을 수 있어
무정형과 결정형 구분에 유용합니다.
IR (적외선 분광법)
IR은
분자 결합 상태를 확인하는 방법입니다.
결정형이 달라지면
분자 간 수소결합이나 배열 차이로 인해
IR 스펙트럼에도 미세한 차이가 나타날 수 있습니다.
Hot-stage microscope
Hot-stage microscope는
가열하면서
현미경으로 직접 결정 변화를 관찰하는 방법입니다.
- 결정 성장
- 용융
- 상전이
를 시각적으로 확인할 수 있어
보조적인 분석 도구로 활용됩니다.
Day 36 핵심 정리입니다
- 결정다형은 같은 성분, 다른 결정 배열입니다
- 결정형과 무정형은 녹는점·용해도·안정성이 다릅니다
- 무정형은 잘 녹지만 불안정합니다
- 결정 상태는 흡수와 제형 성능에 영향을 줍니다
- XRD, DSC 등으로 결정형을 확인합니다
글을 마치며
결정다형과 무정형은
제제학에서 가장 자주 문제를 일으키는 요소 중 하나입니다.
분자 배열 하나 차이로
약의 성질이 완전히 달라질 수 있기 때문에,
이 개념을 이해하면
제형 설계가 왜 그렇게 까다로운지 자연스럽게 이해됩니다.
다음 글에서는
👉 녹는점과 비표면적,
👉 왜 이 두 가지를 항상 같이 보는지
이야기해보겠습니다.
— ssub0w0